刺激方案又称控制促排卵(controlled ovarian stimulation,COS),是使用促性腺激素类似物和促排卵药物抑制早发黄体生成激素(luteal hormone,LH)峰,使多个卵泡同时成熟的治疗方法。根据治疗用药的不同,分为GnRH激动剂方案和GnRH拮抗剂方案。GnRH激动剂方案使用促性腺激素释放激素激动剂进行垂体降调节,能有效控制内源性LH,迅速抑制LH峰,使得高质量卵子的获得更易掌控,同时具有取消率低、取卵数量多等优点,但存在促排卵时间延长及卵巢过度刺激综合征发生率高等不足;GnRH拮抗剂促排卵时间短、用药少,能够降低卵巢过度刺激综合征的发生率。
GnRH激动剂方案
1984年GnRH-a首次应用于IVF周期以防止LH峰的提前出现。其后的时间里,GnRH-a被广泛应用于辅助生殖技术。
GnRH-a控制性超促排卵分为GnRH-a长方案和GnRH-a短方案,长方案根据使用GnRH-a的剂型、剂量和时机的不同又分为多种方案。长效剂型为缓释制剂,药物可有规律地均匀释放28天,短效为非控释剂型,主要通过皮下注射方式给药,给药后有效性可持续24小时。
GnRH-a降调节方案
长效和短效降调节药物均有多个有效剂量,长效降调节药物的剂量有3.75mg、1.875mg、1.25mg甚至0.75mg,常规剂量为3.75mg和1.875mg;短效降调节药物的剂量有0.1mg、0.05mg、0.03mg,常规剂量为0.1mg和0.05mg。短效剂型对垂体的抑制程度较浅,促排卵过程中LH水平不至于过低,每天注射后仍能发挥短暂的“火焰”效应,使内源性Gn短暂性升高。
方案也根据临床工作中的经验总结不断地更新,包括长效长方案、短效长方案、超长方案、改良超长方案、改良长效长方案等,针对患者具体病因个体化治疗。
GnRH激动药方案
GnRH拮抗剂
GnRH拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRHant)是在GnRH十肽的第6号和第8号氨基酸位点上进行了修改,使其半衰期延长且与垂体的GnRH受体结合后不发挥生物学活性,从而阻断内源性GnRH的作用,使血清中的内源性FSH、LH水平迅速下降,LH峰不能出现。应用常规剂量外源性促性腺激素促排卵联合GnRH拮抗剂抑制LH升高及排卵的方案即为GnRH拮抗剂方案,是体外受精与胚胎移植的常用刺激方案。
GnRH拮抗药方案
GnRH拮抗剂方案的适宜人群
GnRH拮抗剂通过与内源性GnRH竞争,作用于腺垂体Gn分泌细胞的GnRH受体,1~2小时即可迅速抑制LH的产生,继而抑制早发型LH峰,以达到垂体降调节的作用。在控制性促排卵过程中使用的GnRH拮抗剂不影响FSH水平,在连续用药时可维持对LH的抑制作用且呈剂量依赖性,而停药后抑制作用可在48小时内解除。
GnRH拮抗剂方案适用于各类人群的控制性促排卵,包括卵巢正常反应、低反应及高反应。对于卵巢正常反应的患者,与GnRH激动剂长方案相比,优质胚胎数相似,种植率、临床妊娠率、总体人群的活产率、持续妊娠率、流产率相当,但卵泡刺激天数缩短,Gn用量减少,OHSS发生率降低。对于卵巢低反应的患者,与GnRH激动剂长方案相比,促排卵时间短,Gn用量降低,临床妊娠率相似。
欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)关于预防OHSS发生的指南指出,对于年龄<35岁和OHSS高风险的患者,推荐首选GnRH拮抗剂方案,减少Gn用量,缩短用药时间,减少较为后触发的hCG用量或用GnRH激动剂代替hCG诱发排卵并全部胚胎冷冻,将有效减少中、重度OHSS的发生。
gnrh激动剂和拮抗剂的区别
激动药和拮抗药的区别是激动药有内在活性而拮抗药没有内在活性或内在活性较弱。
激动药和拮抗药都有与受体结合的亲和力,两者较为大的区别是激动药有内在活性,因此能与受体结合而产生作用,而拮抗药没有内在活性或其内在活性弱,与激动剂竞争同一受体并占据受体,本身不产生作用。少数内在活性弱的拮抗药有较弱的激动受体作用。
需要注意的是,非竞争性拮抗剂同激动剂的作用相反但不是作用于同一受体,或虽同激动剂竞争同一受体但与受体的结合相当牢固或结合是不可逆的,这种拮抗剂称为非竞争性拮抗剂。
用药均需在医生指导下使用,避免自行用药。