卵巢衰老是卵母细胞数量减少和质量下降共同决定的,而线粒体的功能直接影响了卵母细胞质量。线粒体是颗粒细胞内含量较为丰富的细胞器,卵母细胞线粒体是卵母细胞质中含量较为为丰富的细胞器,若线粒体功能下降可能会影响卵母细胞质量,进而导致卵母细胞的老化,甚至卵巢衰老。那么,如何改善线粒体功能提高卵子质量?
说到卵子质量,我们现在了解卵子的来龙去脉。
卵子共有三个重要的时间点,第一个时间点是在女性出生前,第二个是在排卵前的几个月,第三个就是排卵。
在出生前,女性的卵尾细胞就已经形成了,之后卵尾细胞会处于长时间的休眠期,直到排卵前的几个月,一小部分卵尾细胞出行并开始发育,发育完成后,优势卵泡排出卵子,这个卵子的质量决定它能否受精、着床,形成胚胎,继续发育。
在养好卵子这件事情上,较为重要的是卵骨细胞苏醒开始发育,直到排卵完成。这中间的几个月,卵子会发育四个月,五月发育成熟,在二月塑形的卵子或在四月发育成熟,以此类推。通常每次月经周期只有一个优质卵泡会发育成熟,也只有它的卵子能被排出,进入输卵管等待受精。我们需要关注的重点只有部分时间段,这是可以努力通过改变卵子的发育环境,用来养好卵子的时间。
所以,现在所采取的行动可以影响几个月之后它的质量。
首先要知道卵子到底是怎么发育的,才能为它提供更好的生长环境。卵子的发育过程主要是复制、分离染色体,这些动作需要消耗大量的能量,而能量由线粒体提供,线粒体就像发电机,将各个燃料转化为细胞可以利用的能量。每个卵细胞中有超过15000个线粒体,是身体其他细胞的十倍以上。
也就是说,卵细胞需要消耗的能量远超身体的其他细胞。但是线粒体是会受损的,随着年龄增长,在氧化应激的影响下,它的能量制造力会下降。如果能量不足,卵子染色体的复制和分离就会出错或停止,从而导致卵子的染色体异常,较为后的结果是不孕、流产或胚胎患有染色体异常的疾病。而且根据大量的医学调研也证实了卵子不受精、胚胎不发育的较为主要原因是卵子的染色体异常。所以我们要养好卵子,为它提供良好的发育环境,避免染色体异常。
如何改善线粒体功能提高卵子质量?
线粒体异常是引起DOR的重要机制,药物干预或生活方式改善线粒体功能和将功能性线粒体替换到生殖细胞中可作为DOR治疗的新思路。目前的治疗主要包括药物治疗、线粒体移植及生活方式干预等。
(一)药物治疗
在DOR退行性改变的进程中,从线粒体损伤的各个环节入手,用药物改善线粒体功能,延缓卵母细胞的损伤和衰老,是近年来的研究热点。
辅酶Q10、白藜芦醇、褪黑素、生长激素、硫酸脱氢表雄酮、α-硫辛酸等都是证实有临床疗效的线粒体营养剂。
实验在老年动物模型中补充辅酶Q10可以延缓卵巢储备的减退,恢复卵母细胞线粒体基因的表达,提高线粒体的活性。年龄相关性卵母细胞质量和数量的下降、卵母细胞特异性基因Pdss2(prenyl diphosphate synthase subunit 2)缺陷动物的卵巢储备减少,可通过饮食给予辅酶Q10来预防。
Zhou等的实验白藜芦醇可以激活小鼠线粒体选择性有丝分裂吞噬,防止活性氧的产生,有效地防止排卵后卵母细胞在体内老化。
褪黑素可以通过增加SIRT-1蛋白表达、ATP含量和自噬来改善线粒体功能,从而较为终改善卵母细胞中线粒体的分布;褪黑素及其代谢产物还可以作为自由基清除剂,降低细胞内ROS并增加总抗氧化能力(TAC),提高卵母细胞的成熟率,改善高龄小鼠卵母细胞的质量。
(二)线粒体移植
近年来,随着显微操作技术的发展,人工线粒体转移技术为治疗DOR提供了一种新的可能,目前主要有胞浆移植、异体体细胞线粒体移植、自体体细胞线粒体移植3种方式。
线粒体移植技术旨在确定线粒体的数量和细胞组织来源,在体外和体内应用中诱导细胞重编程或组织修复,从而复制线粒体自然运输过程的各个方面,模仿线粒体的自然转移。但由于实施难度大、涉及到伦理等问题的存在,该技术并未在临床广泛推广。
(三)生活方式干预
日常的不良生活习惯已成为DOR的重要致病因素,从生活方式角度进行干预,改善线粒体功能,进而延缓DOR进程,将成为DOR防治的重要方面。
1.合理饮食,适量运动:随着当今社会物质水平的提高,育龄期女性体质量指数(BMI)值偏高比例逐渐上升,不健康的高热量饮食及吸烟饮酒等生活习惯也会造成内分泌紊乱,影响卵巢储备功能。
脂肪与游离脂肪酸会在肥胖小鼠的卵母细胞及卵丘细胞堆积,线粒体膜电位及ATP含量下降明显,ROS水平明显升高,影响卵母细胞正常代谢,造成排卵后卵母细胞的老化,从而影响卵巢储备功能。
通过锻炼、在饮食中限制卡路里的摄入可显著减少mtDNA的损伤,维持代谢稳态。
地中海饮食也有助于改善线粒体功能。这种特殊的饮食结构强调在烹饪时多吃蔬菜、水果、海鲜、鱼类、豆类、坚果和使用植物油(含有不饱和脂肪酸)而不是动物油(包括饱和脂肪酸)来精心烹饪,尤其推荐是用橄榄油。其次,建议主食应以粗粮和全麦谷物为主,避免白米、面粉等精制碳水化合物。
另外,运动训练可促进线粒体的生物合成,是激活线粒体功能的有效刺激,经有氧运动干预后,肥胖大鼠部分肿胀线粒体形态结构恢复,膜结构完整,逐步恢复正常线粒体功能;但运动训练应遵循适度原则,过度的运动也会导致线粒体功能受损。
2.调畅情志:现代社会生活节奏快,育龄期女性工作、生活压力大,生活不规律,长期处于紧张焦虑的状态,易影响卵巢功能。
葛灵玲等DOR患者暴躁、忧郁情绪发生率高于健康女性。研究表明抑郁症患者线粒体异常广泛存在,线粒体数目减少,ATP产生低,mtDNA缺失,形态上会表现出空泡、肿胀、内嵴排列紊乱或消失等异常。
实验心理应激下卵母细胞线粒体分布不均,mtDNA拷贝数降低,细胞内ATP含量降低,造成卵母细胞线粒体功能受损,影响卵母细胞的生长发育。因此,调畅情志、改善不良的情绪状态也是DOR防治过程的重要环节。
3.营养补充剂
服用保护线粒体和增强能量的微量营养素,如α-硫辛酸、乙酰-L-肉碱、辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、D-核糖、NADH(辅酶I)、白藜芦醇和天冬氨酸镁等,可以在一定程度上改善线粒体的功能。